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郭志剛

南京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副院長、教授、博士生導(dǎo)師。 國家重大科技發(fā)展項目（青年973計劃）首席科學(xué)家、教育部新世紀優(yōu)秀人才、江蘇省“高層次創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計劃”（雙創(chuàng)計劃）人才，獲第五屆中國僑界貢獻獎、第十四屆江蘇青年科技獎、2021年江蘇省高?？萍汲晒坏泉劇?/p>

曾有人比喻，基因體是一本歷史，記錄著人類時光旅行的故事。沒錯，它不僅清晰地鐫刻著人類的演化進程，也銘記著祖先與疾病搏斗的歷程。在科學(xué)家眼中，觀察基因不僅可以判斷主體是不是比較容易罹患癌癥、心臟病、中風(fēng)、憂郁癥……甚至可以從DNA端粒的長度一窺壽命的天機。

是的，一個離不開的重點就是——DNA（DeoxyriboNucleic Acid 脫氧核糖核酸），作為最著名的生物分子、染色體（chromosome）的主要組分，它以基因的形式攜帶生物遺傳信息。這個在1953年被美國科學(xué)家沃森和英國科學(xué)家克里克發(fā)現(xiàn)的雙螺旋結(jié)構(gòu)，不僅開啟了分子生物學(xué)時代，使遺傳的研究深入到分子層次，還讓“生命之謎”被打開，人們才得以清楚地了解遺傳信息的構(gòu)成和傳遞的途徑。

DNA是地球上所有生命的總藍圖，也是我們周圍看到的奇妙多樣性的來源。從一個細胞到另一個細胞，從一代生命到下一代生命，DNA作為控制生命形態(tài)的遺傳物質(zhì)已在生命體內(nèi)傳遞了千百億年。作為南京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副院長、教授、博士生導(dǎo)師、江蘇省分子醫(yī)學(xué)生物技術(shù)重點實驗室主任，郭志剛教授多年來致力于DNA損傷修復(fù)、腫瘤發(fā)生分子機制與抗腫瘤藥物的開發(fā)與應(yīng)用工作，隨著研究的不斷深入他愈發(fā)發(fā)現(xiàn)DNA分子的完整性和穩(wěn)定性對于維持正常的生命活動極為重要：它連接著人體蛋白質(zhì)、血液循環(huán)、新陳代謝還有生命起源?！八訢NA的重要性可想而知。”

其實，人類基因體計劃在2000年完成草稿后，DNA的新時代就已經(jīng)來臨——疾病的本質(zhì)完全改觀，DNA為疾病提供了新的解釋、新的診斷、新的療法與新的預(yù)防策略。

與同事交流工作

不過，作為一本“工作手冊”，DNA以數(shù)字的方式記載著人體每一個細胞的制造藍圖與操作的秘密，它不僅能夠“傳承”，同樣也會“損傷”。研究顯示，人體細胞內(nèi)龐大的DNA分子數(shù)量以及DNA分子結(jié)構(gòu)本身的脆弱性，使其很容易在多種內(nèi)源性和外源性的因素作用下而受到損傷。而這些損傷如得不到修復(fù)，將導(dǎo)致極為嚴重的疾病?！氨热?，癌癥。”郭志剛?cè)缡堑馈?/p>

癌癥等一些惡性腫瘤或許和DNA修復(fù)的功能缺陷有關(guān)。因為損傷細胞的修復(fù)一旦不能完成，細胞就對致癌因素特別敏感，容易誘導(dǎo)而癌變。郭志剛團隊致力于研究揭示DNA損傷修復(fù)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、耐藥性產(chǎn)生的機制，為抗腫瘤藥物開發(fā)提供了新思路和理論依據(jù)的同時也開發(fā)出了多個DNA修復(fù)抑制劑。

雖然人類是地球的“主宰者”，但同時也是很脆弱的。“雖然逃不過生老病死的命運，那我們就盡量讓這個過程慢一些?！?/p>

DNA修復(fù)缺陷是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的重要原因

最近十幾年，癌癥（惡性腫瘤）這個詞匯愈加頻繁地出現(xiàn)在國人面前，被冠以絕癥之稱，成為國人第一殺手，嚴重危害群眾健康。

《2021中國癌癥報告》顯示，全國惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)380.4萬例，相當于平均每天超過1萬人被確診為癌癥，每分鐘有7個人被確診為癌癥。發(fā)病率及死亡率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，也讓人們愈來愈憂心忡忡。

隨著健康中國建設(shè)提升至國家戰(zhàn)略地位，一個認知也逐漸被重視：國民健康不僅僅關(guān)系民生，同樣也是政治、經(jīng)濟和社會問題。所以，《健康中國行動（2019-2030年）》也特別提到了癌癥防治行動。目標是到2022年和2030年，總體癌癥5年生存率分別不低于43.3%和46.6%；癌癥防治核心知識知曉率分別不低于70%和80%；高發(fā)地區(qū)重點癌種早診率達到55%及以上并持續(xù)提高；基本實現(xiàn)癌癥高危人群定期參加防癌體檢。

人為什么會罹患腫瘤尤其癌癥？至今，這個致病因素仍然眾說紛紜。

確定腫瘤發(fā)生的確切原因及發(fā)展機制不僅是科學(xué)界，也是大眾所關(guān)心的重大公共衛(wèi)生問題。在長期的研究中，郭志剛發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生與DNA損傷有著密切的關(guān)系。有多大關(guān)系？我們先來看一個數(shù)字。

一天中人體的DNA損傷有多少？根據(jù)測算，每個人體內(nèi)細胞每天約有10萬處DNA損傷。乍一聽這個數(shù)字是不是覺得特別恐怖，這樣人還能正常嗎？“其實不必過于擔(dān)心?！惫緞偨忉?，“正常情況下，針對一些小的DNA損傷，人體自有一套機制能夠自我修復(fù)損傷?！?/p>

他介紹，哺乳動物的DNA修復(fù)方式有幾種，包括堿基切除修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)、錯配修復(fù)以及重組/交聯(lián)修復(fù)等。一方面，利用損傷恢復(fù)機制，主要是將損傷問題直接轉(zhuǎn)移，確保DNA堿基配對依舊符合標準，另一方面，主要是利用切除或者分離修復(fù)，切除損壞的DNA片段，及時進行DNA片段合成，從而有效替代損壞的DNA，一般這種修復(fù)利用的是酶系統(tǒng)，能共同構(gòu)建有效的保護機制，維護遺傳信息穩(wěn)定性的同時，保證遺傳物質(zhì)得以保護和留存。

雖然DNA有能夠自我修復(fù)的系統(tǒng)，但這并不意味著萬事大吉——人體細胞的正常功能需要依賴基因的穩(wěn)定性，但在生存環(huán)境中，我們卻每時每刻都有可能受到來自外界的有害因素影響?！霸谖覀兊钠綍r生活中，最容易接觸到的致DNA損傷的環(huán)境因素有紫外線和一些化學(xué)物質(zhì)?！惫緞傉f，不良的生活方式，如熬夜、吸煙、過量飲酒等致使人體內(nèi)一些有害代謝物的積累，也是造成人體細胞內(nèi)DNA損傷的一個因素。同樣，也存在內(nèi)在因素——堿基的自發(fā)突變等等。“這些損傷細胞的修復(fù)一旦不能完成，或者進行了錯誤的修復(fù)就可能產(chǎn)生基因的突變，這種突變會向子代傳遞，對生物體的健康產(chǎn)生威脅，甚至誘發(fā)癌癥?！闭f到底，“罪魁禍首”還是損傷的DNA。

既然在研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生是環(huán)境因素與基因背景相互作用的結(jié)果，那么DNA損傷的修復(fù)“開關(guān)”又在哪里？“在我們的體內(nèi)，有一套精密DNA損傷感知系統(tǒng)，它們時時刻刻在進行巡邏、監(jiān)控，一旦發(fā)現(xiàn)有DNA損傷，就會招募DNA修復(fù)蛋白到損傷位點，按照正確的模板，進行置換和修復(fù)，整個修復(fù)過程都是被精確調(diào)控的?！?郭志剛說。

而在研究中郭志剛還發(fā)現(xiàn)，在修復(fù)過程中，人體中的一種重要核酸酶FEN1一旦發(fā)生突變，就有可能使DNA修復(fù)的開關(guān)產(chǎn)生問題，經(jīng)過對上千例腫瘤樣本的研究，超過80%的癌癥病人都含有FEN1的突變。

腫瘤的發(fā)生在一定程度上是可以遺傳的；個體的基因背景（SNP）決定了其腫瘤易感風(fēng)險的大小，不僅如此，個體所處的環(huán)境同樣也影響了腫瘤的發(fā)生率。

在實驗室做研究

那么，DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機制又是什么？在腫瘤發(fā)生時又起了怎樣的作用？“這些研究結(jié)果會有助于鑒別癌癥易發(fā)群體和個體，對于預(yù)防和控制癌癥的發(fā)生發(fā)展有重要意義。”于是，郭志剛團隊開啟了數(shù)年的深入研究，一系列高水平論文成果被發(fā)表在像Molecular Cell，Nature Chemical Biology等國際學(xué)術(shù)期刊上。不僅如此，因為在此領(lǐng)域深入、系統(tǒng)的研究及成果的重要意義和創(chuàng)新性，他們的研究課題《DNA損傷修復(fù)與抗腫瘤研究》還入選國家科技部首屆“青年973計劃”。

開發(fā)DNA修復(fù)抑制劑，有效抵抗腫瘤

提起自己的實驗室，郭志剛興奮之情溢于言表。

“其實，在2015年前江蘇省還沒有一個專門研究DNA修復(fù)的實驗室?！边@一年，諾貝爾化學(xué)獎授予DNA修復(fù)領(lǐng)域，引發(fā)了該領(lǐng)域研究熱潮。作為南京師范大學(xué)當時最年輕的教授、博導(dǎo)，江蘇省雙創(chuàng)人才、南京師范大學(xué)青年領(lǐng)軍人才，郭志剛在這一領(lǐng)域已深耕多年。

2005年，獲得南京大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)博士學(xué)位的他就加入了美國Tanox制藥公司，隨后入職美國希望城國家醫(yī)學(xué)中心貝克曼研究所（City of Hope Medical Center and Beckman Research Institute），從事腫瘤發(fā)生機制與藥物開發(fā)研究。六年間，他的成果顯著，但流淌在心間的愛國熱血還是讓他毅然決定回國，2011年全職加盟南京師范大學(xué)。

在很短的時間內(nèi)，郭志剛就建立起DNA損傷修復(fù)研究實驗室，隨后組建團隊，作為首席科學(xué)家承擔(dān)了國家重點研究計劃“DNA損傷修復(fù)與抗腫瘤研究”，也讓江蘇省在該領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了從0到1的突破。

郭志剛說，在科研中，其實有一個問題一直在腦中“盤旋”：DNA修復(fù)是正常細胞維持正常生命活動的必要能力，然而腫瘤細胞也利用這個能力來對抗藥物治療。作為常規(guī)治療手段，大多數(shù)化療藥物通過造成DNA損傷，從而誘導(dǎo)細胞凋亡，以達到殺死腫瘤的目的?！叭欢[瘤本身進化出一套高效的DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)，可以迅速修復(fù)化療藥物造成的傷害，產(chǎn)生耐藥性?！边@個問題一直困擾著科研人員，“到底有沒有更好的醫(yī)療手段來控制腫瘤的發(fā)展？”

于是，他和團隊大膽設(shè)想：在化療進行過程中，針對性地抑制腫瘤細胞DNA修復(fù)，這是不是就可能大大增加化療的治療效果？

團隊合影

基于這一思路，他帶領(lǐng)團隊設(shè)計了一系列DNA修復(fù)抑制劑，其中一種可以抑制DNA修復(fù)蛋白FEN1活性的抑制劑，命名為SC13。研究表明，SC13有著雙重功能，既可以抑制DNA復(fù)制，又可以抑制DNA修復(fù)。這一特性使得SC13較傳統(tǒng)的化療藥物或國際上其它DNA的復(fù)制或修復(fù)抑制劑有更強的抗腫瘤效果。細胞與動物學(xué)試驗表明，SC13可以大大增加腫瘤對化療藥物（如順鉑，紫杉醇，烷化劑）的敏感性。在同樣治療效果下，化療藥物聯(lián)合SC13使用可以大幅度降低化療藥物的使用劑量，降低治療成本，同時避免耐藥性的產(chǎn)生。該研究成果獲得“江蘇省首屆科協(xié)青年會員創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽二等獎”（2016），并入選2017年中國創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)成果交易會參展項目。隨后，團隊發(fā)表了一系列高水平SCI論文，充分證實了這一設(shè)想的可行性，并提出“基于DNA修復(fù)抑制的抗腫瘤策略”，為靶向DNA修復(fù)的抗腫瘤藥物開發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)。 

DNA修復(fù)抑制劑不僅可以作為化療增敏藥物使用，同時也可以賦能抗體藥物和細胞治療藥物。CAR-T（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）的成功是人類在與腫瘤斗爭過程中的一個里程碑! 該療法創(chuàng)造了“治愈”癌癥的奇跡--哪怕是生存期很短的晚期血液惡性腫瘤患者，CAR-T治療后，腫瘤細胞也可以完全根除。目前，全球共有7款CAR-T療法獲批，我國也從國外引進上市了兩款CAR-T產(chǎn)品。盡管CAR-T擁有“一針清零”的神奇療效，但遺憾的是，該療法目前只針對血液腫瘤有效，在實體瘤上無一款藥物獲批。其主要原因是CAR-T細胞難以穿透實體腫瘤屏障進入瘤體內(nèi)部，因而極大的限制CAR-T的療效。 因此，科學(xué)界一直翹首以盼解除實體瘤對CAR-T細胞屏蔽的方法。郭志剛教授團隊研究發(fā)現(xiàn)，DNA修復(fù)抑制劑可以激活機體免疫系統(tǒng)，摧毀腫瘤細胞的“防御系統(tǒng)”，從而顯著促進CAR-T細胞浸潤實體瘤內(nèi)部，增強CAR-T抗腫瘤效果。該成果為打破CAR-T在實體瘤治療應(yīng)用上的瓶頸提供了新的解決方案。目前該成果在國內(nèi)多家三甲醫(yī)院開展臨床研究，為廣大晚期腫瘤患者帶來生命的希望。同時，研究還發(fā)現(xiàn)，DNA修復(fù)抑制劑也可以促進PD-1抗體的抗腫瘤效果。2021年，郭志剛教授研究成果獲江蘇省高?？茖W(xué)技術(shù)成果一等獎。

此外，郭志剛還創(chuàng)立了藍盾藥業(yè)有限公司，將技術(shù)進行產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化，目前有多個抗體藥物和細胞治療藥物進入臨床研究或IND，有巨大的市場潛力，有望打造完全自主知識產(chǎn)權(quán)的一類新藥，為廣大腫瘤患者帶來福音。

郭志剛教授既是技術(shù)革新的先行者，也是創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)的領(lǐng)軍人。在健康中國的大道上，他將帶領(lǐng)團隊不忘初心，砥礪前行，將理想信念扎根祖國，把科研成果寫在祖國大地上，為“健康中國”戰(zhàn)略的實施貢獻力量。

（2022年第16期）

【責(zé)編 李鵬】