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饒燏

清華大學(xué)藥學(xué)院長(zhǎng)聘教授，國(guó)家杰出青年科學(xué)基金、國(guó)家優(yōu)秀青年科學(xué)基金獲得者,并獲教育部青年長(zhǎng)江學(xué)者、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才、樹蘭醫(yī)學(xué)青年獎(jiǎng)、中源協(xié)和生命醫(yī)學(xué)創(chuàng)新突破獎(jiǎng)、藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)“杰出成就獎(jiǎng)”。長(zhǎng)期從事藥物發(fā)現(xiàn)的化學(xué)生物學(xué)研究，研究工作主要圍繞“抗重大疾病先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化”展開。近年來主要致力于蛋白質(zhì)靶向降解技術(shù)（PROTAC）的開發(fā)和應(yīng)用。

不忘初心 砥礪前行 

窮理以致其知，反躬以踐其實(shí)。

“人命至重，有貴千金。”健康是人類永恒的追求，連著千家萬戶的幸福，關(guān)系著國(guó)家和民族的未來。在這條無休止的追求之路上，有這樣一位在專業(yè)最前沿不斷尋求突破的探險(xiǎn)家，他就是我國(guó)蛋白靶向降解技術(shù)PROTAC的領(lǐng)軍人，清華大學(xué)藥學(xué)院教授饒燏。他致力于深耕蛋白靶向降解技術(shù)PROTAC，搭建PROTAC技術(shù)平臺(tái)，以及將PROTAC技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床相關(guān)的抗腫瘤活性分子，并于近年來取得了系列重要研究進(jìn)展，得到了領(lǐng)域同行的高度關(guān)注和認(rèn)可。

根據(jù)PROTAC和分子膠的特點(diǎn)首次設(shè)計(jì)合成了新型雙靶、雙機(jī)制降解劑，為靶向降解技術(shù)發(fā)展提出了新的思路；針對(duì)難成藥靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成首例選擇性CDK2降解劑，解決長(zhǎng)期存在的CDK2靶向選擇性挑戰(zhàn)，為AML治療提供一種高效低毒的分化治療方案；首次報(bào)道新型BTK蛋白高效降解劑開發(fā)，克服了臨床上B細(xì)胞惡性腫瘤由于BTK蛋白突變引起的對(duì)臨床一線藥物依魯替尼的耐藥性……相關(guān)代表性論文發(fā)表于Nature Chemical Biology, Nature Communications, Cell Research, Cell Discovery, Leukemia, Journal of Medicinal Chemistry, Protein & Cell 等學(xué)術(shù)期刊。

如今，饒燏著作等身，學(xué)術(shù)成果豐碩，而這一樹繁華則來自于他數(shù)十年不懈的追求、辛勤的耕耘。

科研報(bào)國(guó)，探索一條“少有人走的路”

心懷家國(guó)、不斷探索、走一條少有人走的路。

科研是一場(chǎng)修行，科研人員要甘于寂寞，啃得了“硬骨頭”，坐得住“冷板凳”。饒燏早年先后畢業(yè)于山東醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院（現(xiàn)山東大學(xué)藥學(xué)院）及沈陽(yáng)藥科大學(xué)，隨后于美國(guó)佐治亞大學(xué)（University of Georgia）化學(xué)系獲博士學(xué)位，并在美國(guó)斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）從事博士后研究，他像海綿一樣瘋狂地吸收科研的養(yǎng)分。

深知求學(xué)機(jī)會(huì)來之不易，饒燏憑借自身的刻苦和聰穎，再加上名師們的教誨，在求學(xué)路上一直處于佼佼者的地位。求學(xué)時(shí)獲得的扎實(shí)基礎(chǔ)知識(shí)、基礎(chǔ)技能以及良好的科研習(xí)慣，令他獲益終生。喜愛鉆研、開明開放、堅(jiān)韌不拔、勇于擔(dān)當(dāng)、工作忘我……這些標(biāo)簽共同組成了大家眼中的饒燏。

“我希望我做的這一切，可以在日后更好地回饋、報(bào)效祖國(guó)。出國(guó)就是為了更好地回國(guó)，這可能是刻在骨子里的情懷?！?002年，清華大學(xué)黨委提出“三個(gè)九年，分三步走”的總體戰(zhàn)略，成為學(xué)校推進(jìn)世界一流大學(xué)建設(shè)和中長(zhǎng)期發(fā)展的重要指南。2010年正值第二個(gè)“九年”的關(guān)鍵時(shí)期，清華大學(xué)大力發(fā)展藥學(xué)。彼時(shí)，師從化學(xué)界泰斗級(jí)大師Samuel J.Danishefsky教授的饒燏學(xué)成回國(guó)，于是，立志新藥研發(fā)的饒燏選擇進(jìn)入清華大學(xué)開展獨(dú)立研究工作。即便在英才薈萃的清華大學(xué)，饒燏也依然引人注目。

“在學(xué)術(shù)上兼顧有趣和有用，既要聚焦科學(xué)前沿，也要解決生產(chǎn)生活中的實(shí)際問題，走一條少有人走的路，也許走在這條路上，時(shí)常會(huì)覺得孤獨(dú)，但如果堅(jiān)信自己做的是對(duì)的、有價(jià)值的，那就堅(jiān)持往前走?！别垷J(rèn)為，對(duì)于學(xué)術(shù)領(lǐng)域的創(chuàng)新而言，“機(jī)遇”和“冒險(xiǎn)”如同硬幣的兩面，向未知之境探索，要有獨(dú)立判斷，更要大膽向前。通過全面梳理和深入了解新藥研發(fā)領(lǐng)域的新型技術(shù)，2015年饒燏瞄準(zhǔn)了尚處于萌芽期的蛋白靶向降解技術(shù)PROTAC，組建團(tuán)隊(duì)并搭建PROTAC平臺(tái)建設(shè)，在國(guó)內(nèi)率先開展靶向蛋白降解技術(shù)研究，生動(dòng)詮釋了勇攀高峰、敢為人先的創(chuàng)新精神。

PROTAC技術(shù)是近年興起的一種新型藥物研發(fā)方向，該技術(shù)通過應(yīng)用小分子化合物招募細(xì)胞中的E3泛素連接酶，利用自身的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對(duì)特定蛋白的靶向降解。理論上，只需要小分子藥物短暫地與靶蛋白結(jié)合，給靶蛋白打上“泛素化”的標(biāo)簽就可以實(shí)現(xiàn)高效特異性的蛋白降解。該技術(shù)重新定義了小分子藥物，能夠克服傳統(tǒng)方法如CRISPR, RNAi和小分子抑制劑的不足，成為引領(lǐng)新一代醫(yī)藥開發(fā)的重磅利器。饒燏認(rèn)為，“PROTAC技術(shù)既是一個(gè)基礎(chǔ)研究的好工具，同時(shí)又具有新藥轉(zhuǎn)化的潛力?！?/p>

自2015年以泊馬度胺（pomalidomide）為E3連接酶配體的dBET1 PROTAC成功降解BET蛋白以來，PROTAC領(lǐng)域迎來了快速發(fā)展期。迄今為止，已經(jīng)公開了多種來自不同E3連接酶和蛋白質(zhì)配體的PROTAC，以實(shí)現(xiàn)對(duì)各種類型靶標(biāo)蛋白的降解。越來越多的PROTAC將進(jìn)入臨床前和臨床研究階段，這將進(jìn)一步檢驗(yàn)PROTAC的治療效果。饒燏認(rèn)為，未來幾年將是PROTAC發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期，PROTAC技術(shù)為人類疾病治療和生命健康帶來的益處不容小覷。

“關(guān)鍵核心技術(shù)是要不來、買不來、討不來的?！边^去很長(zhǎng)一段時(shí)間，我們習(xí)慣于跟隨式、模仿式的科學(xué)研究和技術(shù)發(fā)展路線。進(jìn)入新時(shí)代，我們要爭(zhēng)當(dāng)科技領(lǐng)跑先鋒，以敢為天下先的信心和膽量，勇于提出新理論、開辟新領(lǐng)域、探索新路徑，在獨(dú)創(chuàng)獨(dú)有上下足功夫?！翱蒲泄ぷ魇且豁?xiàng)崇高的事業(yè)，值得一輩子去追求和奮斗。”饒燏相信，“只要我們每個(gè)人都堅(jiān)定信心，勇敢向前，我們的國(guó)家就會(huì)有無限光明的未來。”

求博求深，引領(lǐng)靶向蛋白降解黃金時(shí)代

黨的二十大報(bào)告對(duì)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略作出系統(tǒng)部署，對(duì)國(guó)家戰(zhàn)略科技力量提出新的更高要求，作為新時(shí)代青年科技工作者，饒燏認(rèn)為，中國(guó)正在進(jìn)入一個(gè)有史以來最好的時(shí)期，充滿了機(jī)遇和挑戰(zhàn)，年輕人要找準(zhǔn)目標(biāo)，努力奮斗，做真正有意義的頂天立地的科研事業(yè)，讓中華民族在世界科技舞臺(tái)成為引領(lǐng)者。

時(shí)間回到2016年，習(xí)近平總書記致信祝賀清華大學(xué)建校105周年，在賀信中指出，站在新的起點(diǎn)上，清華大學(xué)要堅(jiān)持正確方向、堅(jiān)持立德樹人、堅(jiān)持服務(wù)國(guó)家、堅(jiān)持改革創(chuàng)新，面向世界、勇于進(jìn)取，樹立自信、保持特色，廣育祖國(guó)和人民需要的各類人才，深度參與創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略實(shí)施，努力在創(chuàng)建世界一流大學(xué)方面走在前列，為國(guó)家發(fā)展、人民幸福、人類文明進(jìn)步作出新的更大的貢獻(xiàn)。國(guó)家的召喚，肩上的使命，不時(shí)地鞭策饒燏及其團(tuán)隊(duì)砥礪前行。

團(tuán)隊(duì)合影

蛋白降解賽道中，隨著基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)的不斷推進(jìn)，PROTAC已表現(xiàn)出極大的商業(yè)價(jià)值。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，PROTAC有三大優(yōu)勢(shì)：一是有望克服耐藥；二是有望將“不可成藥”變?yōu)椤俺伤帯?；三是有望成為同類最佳，是理想的抗癌藥成藥方式。PROTAC在世界各地被廣泛探索，這些降解劑潛在適應(yīng)癥分布廣泛，在對(duì)抗癌癥疾病中表現(xiàn)出色，在對(duì)抗免疫性疾病、病毒感染和神經(jīng)退行性疾病中也備受期待。除了以上三大最顯著的優(yōu)勢(shì)外，PROTAC橫向?qū)Ρ绕渌幬镱愋停鐔慰?、核酸藥物、RNA藥物等，也有顯著的綜合優(yōu)越性。

“一切為了增進(jìn)人民的健康福祉。”深耕數(shù)載，饒燏帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)通過發(fā)展新型蛋白降解技術(shù)解決了若干長(zhǎng)期困擾的生物學(xué)和醫(yī)學(xué)難題，并取得了一系列的研究進(jìn)展。比如，2018年，在Cell Research期刊率先報(bào)道BTK蛋白的小分子降解劑研究，在動(dòng)物體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中可克服臨床上惡性淋巴瘤由于BTK蛋白突變引起的對(duì)依魯替尼的耐藥性。并發(fā)表了降解劑的選擇性顯著優(yōu)于抑制劑依魯替尼，具有更好的安全性的觀點(diǎn)，成為了“小分子降解技術(shù)”的突破性研究成就。

2019年，開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了技術(shù)的有效性和安全性。首次實(shí)現(xiàn)了大動(dòng)物包括恒河猴的快速、高效、可逆蛋白降解。概念上成功驗(yàn)證了小分子靶向蛋白降解技術(shù)的有效性和臨床可應(yīng)用性。

2021年，克服難成藥靶點(diǎn)選擇性差的難題，發(fā)現(xiàn)了靶向CDK2的選擇性小分子降解劑，在體內(nèi)外均可通過誘導(dǎo)AML細(xì)胞分化實(shí)現(xiàn)腫瘤抑制，而無明顯毒性。且降解劑的選擇性、安全性和誘導(dǎo)分化效率顯著優(yōu)于抑制劑。此研究成果針對(duì)難成藥靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成首例選擇性CDK2降解劑，解決長(zhǎng)期存在的CDK2靶向選擇性挑戰(zhàn)，為AML治療提供一種高效低毒的分化治療方案。

伴隨蛋白降解技術(shù)逐漸成為熱潮，分子膠也吸引了饒燏和團(tuán)隊(duì)的目光?；诖饲皩?duì)PROTAC和分子膠的深入研究，饒燏帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)于2021年設(shè)計(jì)出同時(shí)結(jié)合PROTAC和分子膠優(yōu)勢(shì)的雙機(jī)制小分子降解劑——GBD-9，推動(dòng)靶向蛋白降解技術(shù)發(fā)展。而雙靶降解劑在DLBCL及AML細(xì)胞上的活性顯著優(yōu)于單一降解劑或抑制劑，為難治性淋巴瘤臨床治療提供新方案。研究顯示，GBD-9對(duì)BTK的降解率為80%，對(duì)GSPT1的降解率是90%。在實(shí)驗(yàn)中，GBD-9顯示出了比對(duì)照藥物Ibrutinib更強(qiáng)的抗腫瘤細(xì)胞增殖效果，對(duì)BTK抑制劑耐藥的DLBCL（彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤）和AML（急性髓細(xì)胞性白血?。┗颊呔哂兄委煗摿?。饒燏表示，“PROTAC和分子膠其實(shí)是殊途同歸，從技術(shù)上，新型雙機(jī)制降解劑對(duì)于我們自己和同行可能有一些啟發(fā)作用，為后續(xù)的設(shè)計(jì)提供一些借鑒思路，從治療的角度，我們也期待1+1>2的效果?！?/p>

星光不負(fù)趕路人，歲月不負(fù)有心人。近年來，饒燏先后成為國(guó)家杰出青年科學(xué)基金、國(guó)家優(yōu)秀青年科學(xué)基金獲得者,并獲得教育部青年長(zhǎng)江學(xué)者、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才、樹蘭醫(yī)學(xué)青年獎(jiǎng)、中源協(xié)和生命醫(yī)學(xué)創(chuàng)新突破獎(jiǎng)。憑借在PROTAC技術(shù)領(lǐng)域的系列突破，饒燏獲得2022年第十六屆藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)“杰出成就獎(jiǎng)”。

盛名之下，饒燏并未止步。

藥海求索，壯大新藥創(chuàng)制的“中國(guó)力量”

國(guó)勢(shì)之強(qiáng)由于人，人材之成出于學(xué)。高校作為發(fā)展科技第一生產(chǎn)力、培養(yǎng)人才第一資源、增強(qiáng)創(chuàng)新第一動(dòng)力的重要結(jié)合點(diǎn)和策源地，承擔(dān)著基礎(chǔ)研究主力軍和重大科技突破生力軍的重要使命，應(yīng)緊跟世界大勢(shì)和時(shí)代潮流，搶占先機(jī)迎難而上，勇闖創(chuàng)新“無人區(qū)”。饒燏認(rèn)為，必須堅(jiān)定人才培養(yǎng)自信，不斷提高人才培養(yǎng)質(zhì)量，為國(guó)家、為民族、為人民培養(yǎng)更多可堪大任的杰出英才。

經(jīng)師易得，人師難求。導(dǎo)師不僅要做一日之“經(jīng)師”，更要做終身之“人師”。在饒燏看來，導(dǎo)師對(duì)學(xué)生的作用不止于學(xué)業(yè)，師生間交往除了學(xué)業(yè)，更多的是導(dǎo)師對(duì)學(xué)生進(jìn)行品德行為、治學(xué)態(tài)度和研究方法的引導(dǎo)，將思想品格和行為習(xí)慣養(yǎng)成融入學(xué)習(xí)體系中，達(dá)到導(dǎo)師與學(xué)生“同游”的目的。在Raolab團(tuán)隊(duì)中，饒燏參與了學(xué)生成長(zhǎng)的代謝過程，成為學(xué)生們成長(zhǎng)反應(yīng)中的“反應(yīng)物”和“催化劑”。

科學(xué)事業(yè)是接力事業(yè)，只有薪火相傳、后繼有人，才能實(shí)現(xiàn)科學(xué)事業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。在學(xué)生管理與科研的過程中，饒燏都是親力親為，一對(duì)一指導(dǎo)學(xué)生，不斷地討論課題思路和探究方向,并且訓(xùn)練學(xué)生將來步入社會(huì)需要具備的各個(gè)方面的素質(zhì)。

饒燏教授在實(shí)驗(yàn)室指導(dǎo)學(xué)生

“要有創(chuàng)新思路”“Just do it”“別人不敢走的路，你要大膽去走”……饒燏認(rèn)為，唯創(chuàng)新者進(jìn)，唯創(chuàng)新者強(qiáng)，唯創(chuàng)新者勝。教導(dǎo)學(xué)生最重要的是要?jiǎng)?chuàng)新，要有興趣和自己的想法，他鼓勵(lì)學(xué)生敢于挑戰(zhàn)權(quán)威和傳統(tǒng)，同時(shí)又特別強(qiáng)調(diào)嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)的科研精神，教導(dǎo)學(xué)生要“大膽假設(shè)，小心論證”“大處著眼、小處著手”，不斷探索科技的前沿、拓展認(rèn)知的邊界，努力成為各自所在領(lǐng)域的引領(lǐng)者。在饒燏的言傳身教下，涌現(xiàn)了一大批藥學(xué)優(yōu)秀人才，為我國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)和藥學(xué)事業(yè)發(fā)展作出了杰出貢獻(xiàn)。

饒燏常常教育學(xué)生做學(xué)問不能局限于一己視野，要有大局觀和家國(guó)情懷，要將個(gè)人理想與健康中國(guó)等重大戰(zhàn)略相結(jié)合。“我們會(huì)擰成一股繩，合力開展科研，讓科研成果開出更美的花，讓人民群眾享受更甜的果實(shí)?！睂W(xué)生眼里的饒燏就像一個(gè)“領(lǐng)路人”，他會(huì)基于自身所學(xué)給學(xué)生指明最遠(yuǎn)的那條路——往往是瞄向世界最前沿的路。

“目前，我最期待看到的是PROTAC技術(shù)盡快產(chǎn)生新藥，從概念上驗(yàn)證這個(gè)技術(shù)的成藥性。其次就是期待有更新的技術(shù)，突破傳統(tǒng)意義上的‘難成藥靶點(diǎn)’，能夠?qū)δ[瘤、神經(jīng)退行性疾病以及免疫疾病等領(lǐng)域產(chǎn)生積極影響?！别垷V信，新藥研發(fā)將對(duì)人類健康事業(yè)作出巨大貢獻(xiàn)，期待惡性腫瘤成為可控的慢性疾病，讓健康中國(guó)從理想走進(jìn)現(xiàn)實(shí)。

（2023年第08期）

【責(zé)編 李鵬】