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饒燏

清華大學藥學院長聘教授，國家杰出青年科學基金、國家優(yōu)秀青年科學基金獲得者,并獲教育部青年長江學者、教育部新世紀優(yōu)秀人才、樹蘭醫(yī)學青年獎、中源協(xié)和生命醫(yī)學創(chuàng)新突破獎、藥明康德生命化學研究獎“杰出成就獎”。長期從事藥物發(fā)現(xiàn)的化學生物學研究，研究工作主要圍繞“抗重大疾病先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化”展開。近年來主要致力于蛋白質(zhì)靶向降解技術(shù)（PROTAC）的開發(fā)和應(yīng)用。

不忘初心 砥礪前行 

窮理以致其知，反躬以踐其實。

“人命至重，有貴千金?！苯】凳侨祟愑篮愕淖非螅B著千家萬戶的幸福，關(guān)系著國家和民族的未來。在這條無休止的追求之路上，有這樣一位在專業(yè)最前沿不斷尋求突破的探險家，他就是我國蛋白靶向降解技術(shù)PROTAC的領(lǐng)軍人，清華大學藥學院教授饒燏。他致力于深耕蛋白靶向降解技術(shù)PROTAC，搭建PROTAC技術(shù)平臺，以及將PROTAC技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床相關(guān)的抗腫瘤活性分子，并于近年來取得了系列重要研究進展，得到了領(lǐng)域同行的高度關(guān)注和認可。

根據(jù)PROTAC和分子膠的特點首次設(shè)計合成了新型雙靶、雙機制降解劑，為靶向降解技術(shù)發(fā)展提出了新的思路；針對難成藥靶點，設(shè)計合成首例選擇性CDK2降解劑，解決長期存在的CDK2靶向選擇性挑戰(zhàn)，為AML治療提供一種高效低毒的分化治療方案；首次報道新型BTK蛋白高效降解劑開發(fā)，克服了臨床上B細胞惡性腫瘤由于BTK蛋白突變引起的對臨床一線藥物依魯替尼的耐藥性……相關(guān)代表性論文發(fā)表于Nature Chemical Biology, Nature Communications, Cell Research, Cell Discovery, Leukemia, Journal of Medicinal Chemistry, Protein & Cell 等學術(shù)期刊。

如今，饒燏著作等身，學術(shù)成果豐碩，而這一樹繁華則來自于他數(shù)十年不懈的追求、辛勤的耕耘。

科研報國，探索一條“少有人走的路”

心懷家國、不斷探索、走一條少有人走的路。

科研是一場修行，科研人員要甘于寂寞，啃得了“硬骨頭”，坐得住“冷板凳”。饒燏早年先后畢業(yè)于山東醫(yī)科大學藥學院（現(xiàn)山東大學藥學院）及沈陽藥科大學，隨后于美國佐治亞大學（University of Georgia）化學系獲博士學位，并在美國斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）從事博士后研究，他像海綿一樣瘋狂地吸收科研的養(yǎng)分。

深知求學機會來之不易，饒燏憑借自身的刻苦和聰穎，再加上名師們的教誨，在求學路上一直處于佼佼者的地位。求學時獲得的扎實基礎(chǔ)知識、基礎(chǔ)技能以及良好的科研習慣，令他獲益終生。喜愛鉆研、開明開放、堅韌不拔、勇于擔當、工作忘我……這些標簽共同組成了大家眼中的饒燏。

“我希望我做的這一切，可以在日后更好地回饋、報效祖國。出國就是為了更好地回國，這可能是刻在骨子里的情懷?！?002年，清華大學黨委提出“三個九年，分三步走”的總體戰(zhàn)略，成為學校推進世界一流大學建設(shè)和中長期發(fā)展的重要指南。2010年正值第二個“九年”的關(guān)鍵時期，清華大學大力發(fā)展藥學。彼時，師從化學界泰斗級大師Samuel J.Danishefsky教授的饒燏學成回國，于是，立志新藥研發(fā)的饒燏選擇進入清華大學開展獨立研究工作。即便在英才薈萃的清華大學，饒燏也依然引人注目。

“在學術(shù)上兼顧有趣和有用，既要聚焦科學前沿，也要解決生產(chǎn)生活中的實際問題，走一條少有人走的路，也許走在這條路上，時常會覺得孤獨，但如果堅信自己做的是對的、有價值的，那就堅持往前走。”饒燏認為，對于學術(shù)領(lǐng)域的創(chuàng)新而言，“機遇”和“冒險”如同硬幣的兩面，向未知之境探索，要有獨立判斷，更要大膽向前。通過全面梳理和深入了解新藥研發(fā)領(lǐng)域的新型技術(shù)，2015年饒燏瞄準了尚處于萌芽期的蛋白靶向降解技術(shù)PROTAC，組建團隊并搭建PROTAC平臺建設(shè)，在國內(nèi)率先開展靶向蛋白降解技術(shù)研究，生動詮釋了勇攀高峰、敢為人先的創(chuàng)新精神。

PROTAC技術(shù)是近年興起的一種新型藥物研發(fā)方向，該技術(shù)通過應(yīng)用小分子化合物招募細胞中的E3泛素連接酶，利用自身的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)實現(xiàn)對特定蛋白的靶向降解。理論上，只需要小分子藥物短暫地與靶蛋白結(jié)合，給靶蛋白打上“泛素化”的標簽就可以實現(xiàn)高效特異性的蛋白降解。該技術(shù)重新定義了小分子藥物，能夠克服傳統(tǒng)方法如CRISPR, RNAi和小分子抑制劑的不足，成為引領(lǐng)新一代醫(yī)藥開發(fā)的重磅利器。饒燏認為，“PROTAC技術(shù)既是一個基礎(chǔ)研究的好工具，同時又具有新藥轉(zhuǎn)化的潛力?！?/p>

自2015年以泊馬度胺（pomalidomide）為E3連接酶配體的dBET1 PROTAC成功降解BET蛋白以來，PROTAC領(lǐng)域迎來了快速發(fā)展期。迄今為止，已經(jīng)公開了多種來自不同E3連接酶和蛋白質(zhì)配體的PROTAC，以實現(xiàn)對各種類型靶標蛋白的降解。越來越多的PROTAC將進入臨床前和臨床研究階段，這將進一步檢驗PROTAC的治療效果。饒燏認為，未來幾年將是PROTAC發(fā)展的關(guān)鍵時期，PROTAC技術(shù)為人類疾病治療和生命健康帶來的益處不容小覷。

“關(guān)鍵核心技術(shù)是要不來、買不來、討不來的?！边^去很長一段時間，我們習慣于跟隨式、模仿式的科學研究和技術(shù)發(fā)展路線。進入新時代，我們要爭當科技領(lǐng)跑先鋒，以敢為天下先的信心和膽量，勇于提出新理論、開辟新領(lǐng)域、探索新路徑，在獨創(chuàng)獨有上下足功夫?！翱蒲泄ぷ魇且豁棾绺叩氖聵I(yè)，值得一輩子去追求和奮斗。”饒燏相信，“只要我們每個人都堅定信心，勇敢向前，我們的國家就會有無限光明的未來。”

求博求深，引領(lǐng)靶向蛋白降解黃金時代

黨的二十大報告對創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略作出系統(tǒng)部署，對國家戰(zhàn)略科技力量提出新的更高要求，作為新時代青年科技工作者，饒燏認為，中國正在進入一個有史以來最好的時期，充滿了機遇和挑戰(zhàn)，年輕人要找準目標，努力奮斗，做真正有意義的頂天立地的科研事業(yè)，讓中華民族在世界科技舞臺成為引領(lǐng)者。

時間回到2016年，習近平總書記致信祝賀清華大學建校105周年，在賀信中指出，站在新的起點上，清華大學要堅持正確方向、堅持立德樹人、堅持服務(wù)國家、堅持改革創(chuàng)新，面向世界、勇于進取，樹立自信、保持特色，廣育祖國和人民需要的各類人才，深度參與創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略實施，努力在創(chuàng)建世界一流大學方面走在前列，為國家發(fā)展、人民幸福、人類文明進步作出新的更大的貢獻。國家的召喚，肩上的使命，不時地鞭策饒燏及其團隊砥礪前行。

團隊合影

蛋白降解賽道中，隨著基礎(chǔ)研究和臨床試驗的不斷推進，PROTAC已表現(xiàn)出極大的商業(yè)價值。業(yè)內(nèi)人士認為，PROTAC有三大優(yōu)勢：一是有望克服耐藥；二是有望將“不可成藥”變?yōu)椤俺伤帯?；三是有望成為同類最佳，是理想的抗癌藥成藥方式。PROTAC在世界各地被廣泛探索，這些降解劑潛在適應(yīng)癥分布廣泛，在對抗癌癥疾病中表現(xiàn)出色，在對抗免疫性疾病、病毒感染和神經(jīng)退行性疾病中也備受期待。除了以上三大最顯著的優(yōu)勢外，PROTAC橫向?qū)Ρ绕渌幬镱愋停鐔慰?、核酸藥物、RNA藥物等，也有顯著的綜合優(yōu)越性。

“一切為了增進人民的健康福祉?！鄙罡麛?shù)載，饒燏帶領(lǐng)團隊通過發(fā)展新型蛋白降解技術(shù)解決了若干長期困擾的生物學和醫(yī)學難題，并取得了一系列的研究進展。比如，2018年，在Cell Research期刊率先報道BTK蛋白的小分子降解劑研究，在動物體內(nèi)外實驗中可克服臨床上惡性淋巴瘤由于BTK蛋白突變引起的對依魯替尼的耐藥性。并發(fā)表了降解劑的選擇性顯著優(yōu)于抑制劑依魯替尼，具有更好的安全性的觀點，成為了“小分子降解技術(shù)”的突破性研究成就。

2019年，開展動物實驗，驗證了技術(shù)的有效性和安全性。首次實現(xiàn)了大動物包括恒河猴的快速、高效、可逆蛋白降解。概念上成功驗證了小分子靶向蛋白降解技術(shù)的有效性和臨床可應(yīng)用性。

2021年，克服難成藥靶點選擇性差的難題，發(fā)現(xiàn)了靶向CDK2的選擇性小分子降解劑，在體內(nèi)外均可通過誘導AML細胞分化實現(xiàn)腫瘤抑制，而無明顯毒性。且降解劑的選擇性、安全性和誘導分化效率顯著優(yōu)于抑制劑。此研究成果針對難成藥靶點，設(shè)計合成首例選擇性CDK2降解劑，解決長期存在的CDK2靶向選擇性挑戰(zhàn)，為AML治療提供一種高效低毒的分化治療方案。

伴隨蛋白降解技術(shù)逐漸成為熱潮，分子膠也吸引了饒燏和團隊的目光?；诖饲皩ROTAC和分子膠的深入研究，饒燏帶領(lǐng)團隊于2021年設(shè)計出同時結(jié)合PROTAC和分子膠優(yōu)勢的雙機制小分子降解劑——GBD-9，推動靶向蛋白降解技術(shù)發(fā)展。而雙靶降解劑在DLBCL及AML細胞上的活性顯著優(yōu)于單一降解劑或抑制劑，為難治性淋巴瘤臨床治療提供新方案。研究顯示，GBD-9對BTK的降解率為80%，對GSPT1的降解率是90%。在實驗中，GBD-9顯示出了比對照藥物Ibrutinib更強的抗腫瘤細胞增殖效果，對BTK抑制劑耐藥的DLBCL（彌漫性大B細胞淋巴瘤）和AML（急性髓細胞性白血?。┗颊呔哂兄委煗摿Αｐ垷硎?，“PROTAC和分子膠其實是殊途同歸，從技術(shù)上，新型雙機制降解劑對于我們自己和同行可能有一些啟發(fā)作用，為后續(xù)的設(shè)計提供一些借鑒思路，從治療的角度，我們也期待1+1>2的效果?！?/p>

星光不負趕路人，歲月不負有心人。近年來，饒燏先后成為國家杰出青年科學基金、國家優(yōu)秀青年科學基金獲得者,并獲得教育部青年長江學者、教育部新世紀優(yōu)秀人才、樹蘭醫(yī)學青年獎、中源協(xié)和生命醫(yī)學創(chuàng)新突破獎。憑借在PROTAC技術(shù)領(lǐng)域的系列突破，饒燏獲得2022年第十六屆藥明康德生命化學研究獎“杰出成就獎”。

盛名之下，饒燏并未止步。

藥海求索，壯大新藥創(chuàng)制的“中國力量”

國勢之強由于人，人材之成出于學。高校作為發(fā)展科技第一生產(chǎn)力、培養(yǎng)人才第一資源、增強創(chuàng)新第一動力的重要結(jié)合點和策源地，承擔著基礎(chǔ)研究主力軍和重大科技突破生力軍的重要使命，應(yīng)緊跟世界大勢和時代潮流，搶占先機迎難而上，勇闖創(chuàng)新“無人區(qū)”。饒燏認為，必須堅定人才培養(yǎng)自信，不斷提高人才培養(yǎng)質(zhì)量，為國家、為民族、為人民培養(yǎng)更多可堪大任的杰出英才。

經(jīng)師易得，人師難求。導師不僅要做一日之“經(jīng)師”，更要做終身之“人師”。在饒燏看來，導師對學生的作用不止于學業(yè)，師生間交往除了學業(yè)，更多的是導師對學生進行品德行為、治學態(tài)度和研究方法的引導，將思想品格和行為習慣養(yǎng)成融入學習體系中，達到導師與學生“同游”的目的。在Raolab團隊中，饒燏參與了學生成長的代謝過程，成為學生們成長反應(yīng)中的“反應(yīng)物”和“催化劑”。

科學事業(yè)是接力事業(yè)，只有薪火相傳、后繼有人，才能實現(xiàn)科學事業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。在學生管理與科研的過程中，饒燏都是親力親為，一對一指導學生，不斷地討論課題思路和探究方向,并且訓練學生將來步入社會需要具備的各個方面的素質(zhì)。

饒燏教授在實驗室指導學生

“要有創(chuàng)新思路”“Just do it”“別人不敢走的路，你要大膽去走”……饒燏認為，唯創(chuàng)新者進，唯創(chuàng)新者強，唯創(chuàng)新者勝。教導學生最重要的是要創(chuàng)新，要有興趣和自己的想法，他鼓勵學生敢于挑戰(zhàn)權(quán)威和傳統(tǒng)，同時又特別強調(diào)嚴謹求實的科研精神，教導學生要“大膽假設(shè)，小心論證”“大處著眼、小處著手”，不斷探索科技的前沿、拓展認知的邊界，努力成為各自所在領(lǐng)域的引領(lǐng)者。在饒燏的言傳身教下，涌現(xiàn)了一大批藥學優(yōu)秀人才，為我國創(chuàng)新藥物研發(fā)和藥學事業(yè)發(fā)展作出了杰出貢獻。

饒燏常常教育學生做學問不能局限于一己視野，要有大局觀和家國情懷，要將個人理想與健康中國等重大戰(zhàn)略相結(jié)合?！拔覀儠Q成一股繩，合力開展科研，讓科研成果開出更美的花，讓人民群眾享受更甜的果實?！睂W生眼里的饒燏就像一個“領(lǐng)路人”，他會基于自身所學給學生指明最遠的那條路——往往是瞄向世界最前沿的路。

“目前，我最期待看到的是PROTAC技術(shù)盡快產(chǎn)生新藥，從概念上驗證這個技術(shù)的成藥性。其次就是期待有更新的技術(shù)，突破傳統(tǒng)意義上的‘難成藥靶點’，能夠?qū)δ[瘤、神經(jīng)退行性疾病以及免疫疾病等領(lǐng)域產(chǎn)生積極影響。”饒燏篤信，新藥研發(fā)將對人類健康事業(yè)作出巨大貢獻，期待惡性腫瘤成為可控的慢性疾病，讓健康中國從理想走進現(xiàn)實。

（2023年第08期）

【責編 李鵬】